环境镉暴露是骨质疏松的重要环境危险因素之一。近年来的研究表明镉暴露可通过间接和直接两种方式促发骨质疏松：镉引发肾脏损伤进而减少肾小管对钙的重吸收，导致体内钙磷平衡紊乱，促发骨质疏松；镉直接影响成骨与破骨细胞分化和功能，从而导致骨重塑紊乱造成骨质疏松。尽管明确的证据表明环境镉暴露可以导致骨质疏松，但其确切机制尚不清晰。

在2024年6月19日，皮静波教授团队在环境健康领域权威期刊ENVIRONMENTAL HEALTH PERSPECTIVES（中科院一区，IF²⁰²³=10.1）杂志上发表题为“Prolonged Cadmium Exposure and Osteoclastogenesis: A Mechanistic Mouse and in Vitro Study”的文章，揭示Nrf2和长型Nrf1串扰是低剂量镉暴露促进破骨细胞分化并导致骨质疏松的新作用机制。美国University of Louisville (U of L) School of Medicine毒理学家Lu Cai发表同期评论，肯定本研究意义。

本研究发现，骨和血中的镉可以通过促进破骨细胞分化引起骨质疏松。Nrf2全身敲除及髓系单核细胞特异性敲除鼠对镉暴露导致的破骨细胞分化增强及骨质疏松更敏感。体外实验显示，低剂量镉暴露可促进破骨细胞分化，并导致破骨细胞分化过程中ROS水平升高。进一步机制研究发现在镉暴露导致的破骨细胞分化增强过程中，Nrf2缺失导致的L-NRF1的代偿性升高通过激活NFATc1的表达水平促进破骨细胞分化。此外，抗氧化剂NAC和MitoQ可通过抑制细胞内ROS水平及L-NRF1的蛋白表达水平抑制破骨细胞分化。

本研究首次发现体外慢性低剂量镉暴露可以直接导致破骨细胞分化增强，并揭示了Nrf2在镉暴露诱发的破骨细胞分化增强和骨质疏松现象中的核心作用。ROS过量会导致氧化损伤乃至细胞死亡，而适量水平的ROS可作为第二信使参与调控多种信号通路。在本研究中，Nrf2和L-Nrf1信号传导的串扰事件被证实参与调控破骨细胞分化过程，ROS作为关键信使在Nrf2与L-Nrf1之间错综复杂的交互作用扮演重要角色。这一发现不仅有助于我们更全面地理解Nrf2和Nrf1信号通路在调控破骨细胞分化中的复杂机制，同时也为环境镉暴露导致的骨代谢紊乱及骨相关疾病的预防和治疗策略提供了新的理论支撑和新思路。

全文链接：https://ehp.niehs.nih.gov/doi/10.1289/EHP13849

作者信息：

第一作者：刘志远，副教授，中国医科大学公共卫生学院、环境应激与慢病防控教育部重点实验室；吴金直，博士研究生，中国医科大学公共卫生学院、环境应激与慢病防控教育部重点实验室。

通讯作者：皮静波，教授，中国医科大学公共卫生学院、环境应激与慢病防控教育部重点实验室；徐苑苑，教授，中国医科大学公共卫生学院、环境应激与慢病防控教育部重点实验室。